直播回顾: 抗体偶联药物 ADC 专题介绍 - Q&A
- 分类：新闻中心
- 发布时间：2023-08-30 15:20
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【概要描述】上海贺维斯特医药科技有限公司 (HiRO) 法规事务及策略规划部携手临床科学与医学事务部结合实际案例，从药学、临床药理学、法规和医学的角度针对抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）开发过程中可能面临的各项问题和挑战进行了线上介绍和探讨。
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研讨会简介
近日，上海贺维斯特医药科技有限公司 (HiRO) 法规事务及策略规划部携手临床科学与医学事务部结合实际案例，从药学、临床药理学、法规和医学的角度针对抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）开发过程中可能面临的各项问题和挑战进行了线上介绍和探讨，是本次在线研讨会的分享重点包括：
1. ADC 药物研发及注册中 CMC 方面的考量及案例分析
分析如何从分子结构设计、物料控制、生产、质量研究等方面为 ADC 药物的药学开发提供支持。并介绍如何从法规的角度助力 ADC 药物的药学研发及资料准备。
2. ADC药物临床药理学设计方面的考量
结合 ADC 产品的特殊性，在充分应用其 PK 特征及 E-R关系等内容的情况下，为临床药理学研究设计提供思路和依据。
3. ASCO会议，ADC 热门靶点研究进展
今年美国临床肿瘤学会年会 (ASCO) 上公布了诸多 ADC最新临床研究结果，涵盖了多个热门以及新兴靶点。本次分享整理了热门靶点的研究进展，对 ADC 药物的临床研发提供参考。
研讨会重点讨论內容
A：今年 ASCO 大会上报道了BL-B01D1 (一种新型EGFR/HER3 双抗 ADC，载荷为新型 TOP1 抑制剂 ED04) 治疗实体瘤的 I 期临床研究数据 (NCT05194982) [1]，治疗经治的 EGFR 突变非小细胞肺癌的客观缓解率 (ORR) 达63.2%，治疗经治的 EGFR 野生型非小细胞肺癌的 ORR也达44.9%，且未见间质性肺病报告，但需注意骨髓抑制 [2]。
双抗偶联药物通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，提高了毒素进入肿瘤细胞的效率，并进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，从而更好实现治疗效果。但在药物开发技术上的要求更高，需要更多的数据支持。期待这款国内自主研发的双抗偶联药物在之后的临床试验中有更好的疗效，为更多癌症患者带来福祉。
A：在创新药开发过程中，因为创新药药学研发自身的不确定性，决定了药学变更是几乎不可避免。首先，应基于变更类型和产品所处的开发阶段，充分评估变更对产品安全性和有效性的影响，同时从实际操作的可行性方面进行事前的分析评估，例如从 “人机料法环” 的各个要素及执行环节评估变更的可行性和风险，以及可以采取哪些措施来降低所识别的风险。
需要与大家分享的是，当开发期间的变更发生在非临床研究前，通常不需要进行可比性评估。当不得已发生了在开发中后期的药学变更时通常情况更为复杂，如果没有计划进行附加的临床研究以支持其上市，此时药学的可比性研究应按照已上市产品全面、完整地进行。即以更充分严格的药学研究来支持对应的临床开发，在以临床开发为主导的前提下实现药学开发与临床开发相互搭配、共同推进。
对于药学变更的评估，通常需要采用足够精密且灵敏的分析方法合理评估变更对产品质量的影响，尤其应关注中间体变更产生的质量属性的差异是否会对后续偶联工艺或 ADC 原液关键质量属性产生不良影响。另外，如果在开发晚期发生变更，某些质量属性的可比性研究的结果可能导致额外的非临床或临床研究。
A：若游离的小分子药物含量特别低，即使检测限足够低也无法进行检测定量，则可以对游离的小分子药物不进行检测；如抗体组成部分并不发挥活性作用，仅发挥运送小分子药物的目的，且药物活性仅与结合型抗体密切相关，在此情况下，针对未结合小分子药物的抗体部分的检测可不进行要求。
如果小分子药物的活性很高，即使暴露量的微小差异也会引起临床意义，那么对游离小分子药物的检测方法要求需要特别灵敏，以便能够检测出任何的微小差异。
对于不同临床药理学研究，由于其考察目的不同，对应的检测物质也会不同，如对于 QTc 分析研究，通常仅检测游离小分子药物和活性代谢产物就足够了。
总结
抗体偶联药物是一类由单克隆抗体和具有细胞毒性的小分子药物通过生物活性连接子偶联而成的生物药物。其药物作用机理为通过单克隆抗体特异导向靶标癌细胞，再由偶联的小分子药物杀死癌细胞。因此，ADC 兼具了单克隆抗体药物高度特异性和靶向性的特点，以及小分子药物清除癌细胞的高效性，能协同发挥抗体和化药各自的优点，并且降低对生物系统的伤害。
抗体偶联药物研发过程会遇到各种难题，例如开发前期的生产工艺、质量研究及稳定性问题、研发过程中是否符合各个国家的法规要求、临床阶段的试验设计等。抗体偶联药物开发计划需要进行缜密的筹备，并从药学技术难点、法规、临床药理学及医学等多方面进行综合考虑。
HiRO 可为您提供 ADC 药物 IND 递交资料的编写/审查/修订服务，RA 战略讨论，CMC 变更评估，和 IND 会议前的准备。同时提供 ADC 药物研发和申报过程中临床药理学、法规和医学相关等专业的服务，包括 IND和 NDA 申报阶段的临床药理学咨询、早期临床试验过程中临床药理学的应用、产品申报策略的制定规划、依据临床前数据进行适应症和起始剂量选择、临床开发计划制定等内容。
参考资料
[1] ClinicalTrials.gov. Identifier NCT05194982, A Study of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor; 2023 Mar 15. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05194982
[2] Li Zhang, Yuxiang Ma, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study. presented at ASCO 2023.
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